Dante, chasseur de démon et fils du légendaire "chevalier sombre" Sparda, tient sa propre agence, le Devil May Cry. Cette fois, il se voit confier une nouvelle mission : retrouver une jeune fille nommée Alice. Sa recherche le mène alors vers un vieux manoir où l'attend un mystérieux personnage. Au même moment, surgit en ville Vergil, son frère présumé mort. La rencontre prochaine de ces deux frères ennemis n'augure rien d'autre qu'un combat aux enjeux fatidiques pour l'avenir de l'Humanité.